据统计，约10%~15%的育龄夫妇患有不孕症，其中约10%的患者原因不明。对于这部分不孕症的发病病因、发病机制多认为与免疫相关。已有研究表明，免疫性不孕症与多种生殖免疫抗体相关，包括抗精子抗体（AsAb）、抗子宫内膜抗体（EmAb）、抗心磷脂抗体（AcAb）、抗卵巢抗体（AOAb）、抗透明带抗体（ZPAb）、抗绒毛膜促性腺激素抗体（AhCGAb）等。这些抗体可从各个方面影响生育的多个环节，现分述如下。
1免疫性不孕症的病因与发病机制1.1AsAbAsAb阳性属于最常见的免疫性不孕发病类型。精子可以作为潜在的自身抗原，还可作为同种抗原，从而使男性或女性产生AsAb，导致免疫性不孕症。但受限于不同检测设备和方法，AsAb在不孕症夫妇中的检测率差异较大，国内外文献报道结果亦存在较大不同。随着研究的深入，人们逐渐揭示了AsAb的产生机制及其导致不孕的具体环节。男性产生抗精子抗体多为相关防御机制遭破坏所致，如生理屏障破坏后精子抗原暴露，引起免疫应答，或微生物感染后产生交叉抗体等。而女性产生抗精子抗体的原因较多，女性生殖道感染、月经期性生活及生殖道损伤导致黏膜免疫防御机制削弱，精子抗原可被女性宫颈上皮或子宫内膜免疫细胞识别，引起生殖道局部或全身免疫反应而产生AsAb。此外，男性精浆在女性AsAb的产生中也有重要作用。精浆中存在许多免疫调节因子，如前列腺素E（PGE）、转化生长因子β（TGF-β），可抑制女性细胞免疫应答、补体系统的激活以及抗原－淋巴细胞相互作用。有临床试验表明，接受辅助生殖的妇女在胚胎围移植期进行性交，可提高妊娠的成功率。故男性精浆免疫抑制成分的减少，可能诱发女性相关免疫应答，降低妊娠率。当精子抗原被识别后，精子激活B细胞产生AsAb，同时诱导形成精子反应性T细胞（sperm-reactiveTcell），产生精子毒性作用。少量的AsAb并不足以导致不孕，而女性体内相关免疫网络功能紊乱亦或存在某些易感基因，可使AsAb产生不断增加，造成体内该抗体滴度升至一定水平，影响生育。人白细胞抗原（HLA）基因与AsAb的关联性目前受到较广泛的认可，如已在亚洲不孕症人群中证实AsAb的产生与HLA-DR、HLA-DQ基因型相关。当AsAb与精子表面抗原结合，精子凝集而难以通过宫颈粘液，并受到补体和/或细胞介导的杀伤作用，巨噬细胞和杀伤细胞识别精子抗原抗体复合物，精子获能、顶体反应以及识别透明带结合部位的过程受阻，影响受精卵的形成和早期胚胎发育。1.2EmAbEmAb是一种以子宫内膜组织为靶细胞的自身抗体，其抗体种类多样，如在子宫内膜异位症患者中，EmAb针对的抗原主要是内皮细胞。正常情况下子宫内膜随月经发生周期性剥脱，对机体无抗原性；在子宫内膜异位症、人工流产刮宫、子宫内膜炎等情况下，子宫内膜组织可向抗原或者半抗原转化，刺激机体产生EmAb。其中人工流产后妇女EmAb的发生率高达24%～61%，子宫内膜异位症与不孕症的相关性也在基础和临床试验中得到证实。子宫内膜的结构与功能受到EmAb作用，引起免疫性病理损伤，影响受精卵的着床和发育，从而导致流产的发生。1.3AcAbAcAb是一组能与多种含有磷脂结构的抗原发生反应的抗体，多见于复发性流产患者。它能导致体内PGE与血栓素A2（TXA2）比例失衡，诱导胎盘绒毛间血栓形成，造成胎盘组织痉挛和缺血，从而引起妊娠失败。此外，有学者推测，由于卵巢、精子和子宫内膜组织中均存在磷脂成分，其与AcAb结合形成免疫复合物，可能通过卵细胞形成和排出、使精子获能与顶体反应、受精卵着床以及胚胎发育成熟和种植四个主要环节影响受孕和妊娠。国内外多项临床试验已表明，AcAb与复发性流产密切相关，可作为机体抗体免疫识别过度和免疫应答失调的敏感指标。1.4其他抗体AOAb是指针对卵巢组织中如卵泡膜细胞、颗粒细胞、卵泡液、透明带等抗原的抗体。AOAb针对的抗原除卵巢组织外，还包括作用于卵巢组织的促性腺激素及其组织受体蛋白。自身免疫功能紊乱、感染、手术、多次穿刺取卵等都有可能导致AOAb的产生。AOAb一方面协同补体产生细胞毒作用，影响卵巢卵泡发育引起卵巢功能减退，导致卵巢早衰；另一方面造成下丘脑—垂体—卵巢（HPO）轴功能紊乱，活化卵巢内免疫细胞，导致局部类促性腺样物质分泌异常，对性激素和促性腺激素响应低下，继而导致不孕。透明带是卵母细胞及颗粒细胞所分泌的，由4条多肽链通过二硫键结合而成的复合糖蛋白。作为精卵识别和胚胎种植的关键性介质，它是卵细胞外表的特有结构，覆盖于卵母细胞、排卵期的卵泡及着床前受精卵外。ZPAb在卵透明带表面与其相应抗原结合，形成抗原抗体复合物，可以干扰卵泡发育、阻断精子－透明带结合，干扰子宫内膜胚胎植入等。利用透明带相关疫苗，已成功建立卵巢早衰模型，证明了其对生殖功能的影响，但具体原因不明，推测可能与诱导细胞毒性T细胞以及阻碍颗粒细胞与卵母细胞的交流有关。人绒毛膜促性腺激素（hCG）是由胎盘合体滋养层细胞分泌，维持早期妊娠的重要激素，可以调整子宫内膜以利于胚胎着床并阻止母体对胎儿的排斥反应。AhCGAb出现于复发性流产、继发性不孕或注射过hCG的患者体内的概率更大，是因为该人群接触过hCG抗原，因而刺激免疫系统发生相应的免疫应答。AhCGAb可直接中和hCG的活性部位，使后者丧失对胎儿发育的支持保护作用，妊娠不易维持。尽管此抗体指标的检测已经纳入临床，其产生的具体机制仍不明确，仍需进一步研究。2免疫性不孕症的治疗由于免疫性不孕症的病因是由免疫抗体引起且其种类多样，因此诱导母体产生免疫耐受来避免这种排斥反应在治疗中尤为重要。目前免疫性不孕症的治疗无统一的规范与指南，不同治疗方法的疗效尚未经过大规模循证医学证实。AsAb阳性患者在免疫性不孕症患者中占大多数，临床试验对象较多，故近年临床上对此类患者治疗的报道较多见，西医多采用包括糖皮质激素、阿司匹林等药物在内的免疫抑制治疗、隔绝疗法以及宫腔内人工受精（IUI）和体外受精－胚胎移植（IVF-ET）。中医治疗以补肾为主，辅以滋阴降火、活血化瘀、清利湿热、解毒消瘀、补气健脾等，同时配合辅助生殖技术。2.1西医治疗对于自身抗体阳性患者的免疫抑制疗法多样，包括阿司匹林、阿司匹林联合肝素、糖皮质激素、糖皮质激素联合阿司匹林等，其中使用糖皮质激素进行治疗较为常见。糖皮质激素可通过抑制细胞因子及淋巴生长因子的产生，使抗体、抗原抗体复合物减少，从而影响人体的免疫应答反应，常用方法包括局部给药法、大剂量间歇给药法及小剂量持续给药法。同时糖皮质激素可辅助IVF-ET以提高成功率，在一项临床试验中，将例欲行IVF-ET的AcAb阳性患者随机分为观察组（甲基泼尼松龙+阿司匹林）和对照组，结果表明，使用甲基泼尼松龙（8mg/d）联合阿司匹林（50mg/d）治疗的AcAb阳性患者较未治疗患者有更高的受孕率和妊娠率，同时接受治疗的AcAb阳性患者与AcAb的育龄女性相比结局无明显差异。但目前临床使用何种免疫抑制剂以及何时联合阿司匹林仍无统一标准，需结合超声监测孕妇排卵加以判断。男性产生AsAb也是免疫性不孕症的一个原因，因此使用免疫抑制剂减少男性自身免疫系统对精子的免疫应答，可减少抗精子抗体的产生。隔绝疗法目前也可作为一种辅助手段进行治疗。正常情况下精子仅在女性生殖道中停留，一旦因感染、手术、外伤等原因发生生殖道黏膜破损，使精子进入血液系统被巨噬细胞识别或巨噬细胞进入生殖道，可激活免疫系统产生AsAb。避孕套的使用可减少精子抗原对女性生殖道刺激，减少体内抗体的浓度。辅助生殖技术主要包括IUI和IVF-ET。IUI是将男性精液进行高质量处理后直接注入宫腔，可避免精液与宫颈黏液中精子抗体的反应，提高受孕机会。IVF-ET是指在体外将精子和卵子结合，形成胚胎后植入宫腔。此过程不仅可避免精子与女性生殖道接触，还可形成透明带，从而使受精卵得到保护，提高着床成功率。临床上选用IUI还是IVF也需根据患者年龄、卵巢状态等具体情况制定个体化的治疗方案，一项例临床患者的回顾性分析研究表明，有IUI指征者应首先考虑IUI治疗；年龄≤34岁的患者，建议先进行2~3周期的IUI治疗，如无效再考虑其他助孕方式；≥35岁患者随着卵巢功能衰退，子宫内膜容受性和胚胎发育潜能下降，单纯增加IUI周期数对提高妊娠率意义不大，因此应尽早进行IVF－ET治疗，以增加获得妊娠的机会，改善临床结局。2.2中西医结合治疗中医治疗的特点是辨证论治，强调“辨证求因，审因论治”［36］。辨证需要病症结合、谨守病机、衷中参西；论治需要方证对应［37］。即首先辨疾病的基本病机，在此基础上再进行辨证，同时可参照西医学说，在治疗时针对病机选择方剂。李大金等用滋阴降火中药知柏地黄丸治疗32对精子抗体和（或）透明带抗体阳性的免疫性不孕夫妇，结果表明，不孕夫妇抗体阳性一方经口服知柏地黄丸3~6个月后，26例患者精子抗体和（或）透明带抗体转为阴性（转阴率81.3%），且有8例受孕（受孕率25%）。刘瑜等人将90例AsAb阳性患者随机分为祛湿固本汤+泼尼松观察组（祛湿固本基础方：半夏10g、陈皮10g、云苓10g、苍术10g、薏苡仁30g、扁豆30g、甘草6g、黄芪15g、白术15g、防风10g、菟丝子15g、枸杞子15g）和泼尼松对照组，观察组根据辨证分型加减治疗，结果提示观察组临床疗效较对照组有明显改善。吴俊萍等比较了62例逐瘀消癓汤（基本方：丹参15g、赤芍15g、续断15g、桃仁15g、生甘草10g、牡丹皮10g、红花10g、菟丝子10g、枸杞子10g、川芎10g、当归10g、黄芪20g、鸡血藤30g、蜈蚣1条）配合醋酸泼尼松治疗患者和62例单纯醋酸泼尼松治疗患者，结果提示逐瘀消癓汤联合西药治疗较单纯西药治疗瘀阻胞宫免疫性不孕症患者有确切疗效。崔海峰提出脾五行属土能承载万物，肾主生长发育与生殖，肾内蕴育元阴与元阳，肾为人体生命之本源，保障着机体的湿度与温度。胎孕的形成关键依赖于母体之肾气，肾气旺盛，阳回土温而万物资生，火生胞暖而孕育有期，脾与肾相和则胎息成。因此免疫性不孕症的治疗，当以滋肾补肾为主外，同时必须辅以健脾而调理气血为助。针刺治疗近年在中医治疗免疫性不孕症中的辅助作用也逐渐显现。吕荣华等将例免疫性不孕症患者随机分为抑抗散+针灸组（抑抗散基本方：黄精、黄芪、丹参、当归、菟丝子、淫羊藿、枸杞子、赤芍；穴位：取中脘、天枢、脾俞、足三里、阴陵泉、曲池、三阴交等穴）和对照组（泼尼松），同时将患者分为肾虚血瘀型、脾虚血瘀型、气滞血瘀型和湿热瘀滞型，并加以调整抑抗散的方子，结果显示治疗组综合疗效较对照组有明显改善。杨雅琴等将90例属脾肾两虚型的AsAb阳性的患者分为西医组（醋酸地塞米松、维生素C片、维生素E软胶囊、阿司匹林肠溶片）、中药针刺组（中药：黄芪10g、党参12g、茯苓10g、白术10g、甘草6g、黄精12g、刺五加10g、仙灵脾10g、菟丝子10g、紫石英10g，夹瘀者加丹参15g，兼有湿热者加车前子15g，蒲公英10g，金刚藤12g；针刺：主穴：三阴交、足三里、中极、肾俞、关元。配穴；肝经湿热配太冲、太溪、天枢、阳陵泉，夹瘀者配气海、血海、合谷）和中西药针刺组（西医组加中药针刺组疗法），结果提示中西医组AsAb转阴率优于西医组和中医组，中医组与西医组比较，差异无统计学意义。3小结目前，免疫性不孕症的发病机制尚未完全清楚，若能进一步明确机体内外不同环境及免疫因素如何影响疾病的各个环节，将对此类不孕症的防治起到重要作用。中医药对免疫性不孕症的治疗已有多项临床研究表明有肯定疗效，但仍应加强免疫性不孕症中西医结合治疗的基础研究，结合现代医学的科技手段，更进一步探索其机制。点击阅读原文下载全文预览时标签不可点
